TFE3蛋白表达意味着TFE3基因异常？NO！这例子宫PEComa FISH基因检测结果阴性

血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）是一种软组织肿瘤。此类肿瘤属于间叶肿瘤家族，包括血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞糖瘤和非特指PEComa（NOS）。子宫内发生血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）的可能性较低，此类肿瘤的发病率、诊断、治疗和结局仍不清楚。患者 51 岁，自然绝经 4 年。超声检查发现宫内肿块，肿块有增大趋势，但无明显症状。肿瘤标志物均在正常范围内。刮宫病理检查提示子宫内膜肿瘤血管周围上皮样分化。遂行腹腔镜子宫全切除术和双侧附件切除术。术后全身PET-CT未发现远端转移。荧光原位杂交（FISH）未发现TFE3基因重排。骨和软组织二代测序（NGS）显示TSC1/2和TP53阴性。随访 18 个月未见复发或转移。妇科PEComa是一种罕见且具有挑战性的疾病。弥漫性表达HMB-45、TSC变异和TFE3重排是子宫PEComa的特征。手术切除是首选治疗方案。基因检测有助于确定肿块的性质和选择靶向治疗。需要进一步研究以制定治疗方案。

背 景

血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）是由Zamboni等人于 1996 年首次提出。2003 年，世界卫生组织将PEComa定义为在组织学和免疫表型上具有血管周围上皮样细胞特征的间叶性肿瘤。妇科PEComa很少见，占所有PEComas的 25%，其症状各异，每个患者的预后也不同。子宫是最常见的受累部位之一（72%）。据报道，有较少的宫颈PEComa妇科病例（11%），阴道、阔韧带和卵巢中也有发现，但更为罕见。手术是主要治疗方法。不同大型研究对确诊时转移性疾病、复发和/或死亡的发生率进行了分析，占患者的 35%-64%。PEComa的病因尚不清楚，可能与雌激素水平有关。一些研究表明，TSC基因突变和TFE3的重排与发病机制有关。伴有TFE3基因重排的PEComa是一种具有独特形态的亚型。与未携带TFE3重排的PEComa相比，携带重排的亚型更具侵袭性，并具有恶性形态学特征。本文回顾了一例未携带TFE3基因重排的恶性子宫PEComa病例。

病 例

患者女，51 岁，因半年前发现子宫肿块收治于福建省妇幼保健院妇科。患者 4 年前自然绝经。半年前超声检查发现患者子宫内有一 2 cm肿块，定期复查。术前超声检查显示宫内肿块大小为 4.0×3.2×5.1 cm（子宫大小 4.9×4.5×5.3 cm，子宫内膜厚 0.3 cm）。彩色多普勒检查显示肿块内血流信号搏动指数为 0.52，阻力指数为 0.40。术前诊断假设为子宫黏膜下肌瘤。无结节性硬化症家族史及临床证据。刮宫病理显示子宫内膜肿瘤血管周围上皮样分化。实验室检查癌胚抗原（CEA）、Ca125、Ca153、Ca199、甲胎蛋白（AFP）、鳞状细胞癌抗原（SCC）均在正常范围内。磁共振成像（MRI）显示子宫肿块（3.7×3.2×4.3 cm）有异常信号，增强后内部强化不均匀。盆腔淋巴结未见肿大。

▲图1 骨盆磁共振成像显示异质增强肿块占据宫腔

患者行腹腔镜子宫全切除加双侧附件切除术。术中探查腹盆腔未见异常，盆腔淋巴结未见明显肿大。子宫增大，大小为 8.0×6.0×5.0 cm，双侧卵巢及输卵管未见异常。剖开子宫后，可见内膜腔内有一灰色肿瘤，大小为 4×4×2.5 cm。镜下肿瘤已侵及肌层 1/2 处，导致坏死及淋巴管侵犯。有丝分裂计数 >1/50 HPF（图2A-D）。免疫组化结果显示，肿瘤细胞不表达ER、PR、ALK及SOX-10。然而，HMB-45和Melan-A呈弥漫性强阳性，平滑肌肌动蛋白（SMA）、TFE-3、CD34和肌生成素表现出局部阳性（1+）染色。Ki-67指数为 8%。腹腔灌洗液检测结果为阴性，未发现肿瘤细胞。最终诊断为恶性子宫PEComa。

▲图2 HE染色和免疫组织化学结果

术后进行全身PET-CT扫描，未见异常。此外，FISH未发现TFE3基因重排（图2E）。骨与软组织NGS测序显示TSC1/2和TP53表达阴性。术后随访评估：术后 2 年内每 3 个月一次，3-5 年内每 6 个月一次，此后每年一次。常规随访包括体格检查、阴道检查、实验室检查（包括Ca125）、胸部X光检查和盆腔超声检查。必要时进行肺部CT或盆腔MRI检查。18 个月随访期间未见复发或转移。此外，妇科超声和肿瘤标志物数据保持正常。

讨 论

本文报道一例经FISH检测未发现TFE3基因重排的子宫恶性PEComa病例。免疫组化和基因检测相结合有助于诊断PEComa。靶向治疗在提高总体生存率方面更有效。子宫内PEComa很少见。临床表现不具特异性，包括异常子宫出血、腹盆腔疼痛、“子宫肌瘤”诊断或影像学检查发现肿块。PEComa在术前很容易被误诊为子宫肌瘤。大多数病例是意外确诊或通过手术中的速冻病理确诊。

PEComa可由上皮样细胞和梭形细胞组成。PEComa特异性显示黑色素细胞（HMB-45、Melan-A）和肌样标志物（SMA、结蛋白、钙调蛋白和钙调蛋白）的免疫组化阳性，而细胞角蛋白和S-100通常为阴性。由于HMB-45的特异性，当HMB-45呈阳性表达时，通常可认为存在PEComa。目前，尚无区分子宫良性和恶性PEComa的统一标准。根据Folpe标准，软件开发价格如果PEComa具有以下不良预后指标中的 2 条或以上（≥2），则归类为恶性：大小 ≥5 cm、明显的核异形性、侵袭性生长、有丝分裂 ≥1/50 HPF、坏死或有淋巴血管侵犯的证据。提示本文患者为恶性PEComa的病理特征包括浅 1/2 肌层的浸润性生长、有丝分裂 ≥ 1/50 HPF、坏死和淋巴管侵犯。

近年来，子宫内膜癌的分子和基因检测越来越受欢迎。L1细胞黏附分子（L1CAM）在子宫内膜癌中经常发生突变，并且与更高的远端复发风险相关，这为定制辅助治疗需求提供了潜在有用的工具。少数PEComa也表现出异常的基因表达。一些PEComa患者的TSC1和TSC2基因发生突变。一部分PEComa携带TFE3重排。TFE3在正常细胞中普遍存在，但水平较低。当发生TFE3基因重排时，会促进TFE3蛋白过表达，从而干扰细胞转录调控并导致肿瘤形成。Argani等人对TFE3表达阳性的PEComa进行了FISH检测，证实存在TFE3基因重排，伴有T(X;1)(P11.2;P34)染色体易位，导致PSF-TFE3基因融合，从而促使肿瘤细胞中TFE3过表达。TFE3蛋白在免疫组化中常常呈强阳性，但是这个结果并不代表FISH检测中存在TFE3基因异常。最近的研究表明，TFE3免疫组化在TFE3重排肿瘤的诊断中只起着次要的作用。因此，通过免疫组化检测到的TFE3蛋白不足以作为TFE3基因重排的替代指标；建议进行FISH检测。在本病例中，TFE3表达在免疫组化下为阳性，但在FISH检测中为阴性，证明了FISH检测的准确性。

由于存在TFE3重排的PEComa十分少见，其确切的生物学行为还有待确定。Liu等报道了一例伴有TFE3基因重排的恶性宫颈PEComa，其侵袭性更强。存在TFE3基因重排的PEComa被认为更具侵袭性，应被视为PEComa的独立亚型。但近期研究也显示有TFE3基因表达的PEComa是良性的。在该病例中，患者的肿瘤即使没有TFE3重排仍表现出恶性生物学行为。因此，TFE3基因重排与疾病预后的关系，以及是否应将这一因素作为良恶性评价的标准，还有待进一步研究证实。

由于此类肿瘤罕见，目前尚无标准治疗方案。目前，手术切除仍然是首选治疗方法。手术选择取决于患者的年龄和生育要求。仅对有生育要求且肿瘤被认为是“良性”的患者才考虑仅进行肿瘤切除。Shan等人报道了一例妇女在仅进行肿瘤切除后自然妊娠的病例：患者产有一子，无病生存期为 6 年。根据文献，全子宫切除术是无生育要求患者的首选治疗方法。由于间叶性肿瘤一般都会血源性转移，因此盆腔淋巴结清扫的必要性存在争议，需要进一步研究验证。恶性PEComa术后是否需要辅助治疗也已被探讨。放化疗的疗效尚不确定。TSC1和TSC2基因突变是一些PEComa发展的驱动因素，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路激活。这些变异构成了mTOR抑制剂治疗的基础。然而，这些发现需要在其它临床试验中得到证实。本例患者的基因检测显示TSC基因突变为阴性，可能从mTOR抑制剂中获益有限。

目前子宫PEComa的诊断和治疗主要基于病例报道，由于缺乏统一标准，手术是主要治疗方法，但基于基因的靶向治疗可能更有效。需要进一步研究PEComa的基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观遗传学，以确定可准确预测结果和指导疾病管理决策的标准。综上所述，本病例强调了综合诊断PEComa的重要性，包括基因检测和免疫组化。手术切除是首选治疗方法。基于基因检测的靶向治疗可有效改善恶性PEComa患者的预后。此外，还需要长期监测和随访。

我司可进行TFE3（Xp11.2）基因断裂（FISH方法学）检测，辅助TFE3重排血管周上皮样细胞肿瘤等肿瘤病理诊断。我司实体瘤1560基因融合RNA检测（NGS方法学）可检测TFE3在内超过1560种已知融合和数百个基因相关未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。

参考文献：

Xu M, Fu J, Cai L. Malignant Perivascular epithelioid cell tumour of the uterus without TFE3 gene rearrangement: a case report. BMC Womens Health. 2024 Sep 20;24(1):527. doi: 10.1186/s12905-024-03364-w. PMID: 39304877; PMCID: PMC11414286.

发布于：江苏省

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