导读
近年来，小叶病变谱（包括原位病变和浸润性病变）在不断扩大，病理医生应该及时了解新增亚型及其鉴别诊断，以便为患者进行更恰当的治疗。Maria Gabriela Kuba和EdiBrogi发表在《Histopathology》的这篇综述对此作了详细的说明。（DOI: 10.1111/his.14829）我们将其重点内容编译如下：
图片
点击文章末尾【阅读原文】查看文献全文。全文包括以下几部分内容：（1）非浸润性小叶瘤变 （LN）：非典型性小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LCIS）的诊断及其治疗管理相关问题；
（2）免疫组化的运用；
（3）浸润性小叶癌的几种新亚型；
（4）具有导管和小叶混合特征的浸润性癌的临床病理特征及命名；
（5）浸润性小叶癌的诊断及其临床意义。
一
非浸润性小叶瘤变
非浸润性小叶瘤变是终末导管小叶单位（TDLUs）失黏附性上皮细胞的增生，可伴有终末导管Paget样累及。肿瘤细胞分为三种类型：A型和B型细胞以及具有小叶表型（失黏附性）、核为多形性（大小至少是淋巴细胞核的四倍）的细胞。A型细胞体积小，细胞核圆形至卵圆形，核仁不明显，细胞质稀少。B型细胞稍大，细胞质更丰富，核仁显著。按最新WHO分类LN分为非典型性小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LCIS），LCIS包括经典型LCIS（CLCIS）、旺炽性LCIS（FLCIS）和多形性LCIS （PLCIS）。1.小叶瘤变(LN)组织学诊断标准如下
ALH：TDLU细胞增生，腺泡轻微膨胀，累及腺泡<50%；CLCIS：TDLU细胞增生，腺泡轻微膨胀，累及腺泡>50%；FLCIS：被累及腺泡明显膨胀，其间缺乏间质或间质极少，和/或膨胀的腺泡或扩张的导管直径相当于40-50个细胞；可出现粉刺样坏死及粗颗粒钙化；可伴有大汗腺特征；PLCIS：明显的核多形性; 核大小>4倍淋巴细胞（相当于高级别DCIS的细胞核）；图片
图1
图片
A：经典型LCIS， A型（右）和B型（左）细胞。
B：旺炽性LCIS伴坏死。
C：旺炽性LCIS伴大汗腺特征。小叶腺泡明显膨胀，细胞有丰富的嗜酸性胞质，没有明显的核多形性。
D：多形性LCIS，被累及的小叶无明显膨胀。
E：多形性LCIS伴大汗腺特征。
F：LCIS，经典型为主，散在多形性细胞。
2.组织学诊断中的几点说明
（1）FLCIS现在被认为是LCIS中一种独特的形态学亚型，“旺炽性”不应该被用来描述广泛的或弥漫的CLCIS，避免和“广泛”CLCIS混淆。（2）粗针穿刺活检中偶然发现单灶A型或B型细胞增生的临床意义尚不清楚。需仔细认真结合临床及影像学。（3）当出现腺泡膨胀介于CLCIS和FLCIS之间的交界性病变时，无论累及多少腺泡，都建议诊断为CLCIS。罕见情况，在以ALH或CLCIS形态为主的LN中，偶尔出现核大而多形的增生细胞，目前建议将其归类为B型细胞构成的CLCIS。3.主要鉴别诊断
LCIS的主要鉴别诊断是导管原位癌（DCIS）。CLCIS或FLCIS需注意与具有中低级别核的实体型DCIS（图2A，B）鉴别，而PLCIS需注意与高级别DCIS鉴别。二级管腔及筛状结构的存在提示导管分化；但是要警惕勿将小叶瘤变中腺泡腔残余的良性上皮当做非典型导管增生。此外，LCIS和DCIS可以共存于同一腺泡内（图2C，D）。当一个原位癌出现粉刺状坏死，而形态学上具有混合性特征，一个有用的诊断线索是坏死碎屑和邻近肿瘤细胞之间的界面外观。LCIS紧邻坏死灶的肿瘤细胞呈圆形或卵圆形，失黏附表现，而DCIS肿瘤细胞更具有黏附性，紧邻坏死碎屑的肿瘤细胞胞膜顶端形成一条清晰的线性外观（图2E，F）。图片
图2.LCIS与DCIS形态学的重叠与差异
图片
图片
A，酷似LCIS的低级别DCIS。不连续的细胞膜及二级管腔的偶然出现，提示了DCIS的可能性。B，DCIS进一步被E-cadherin标记证实。C，具有筛状结构的低级别DCIS与LCIS存在于同一导管中。D，E-cadherin标记证实了两种类型的肿瘤细胞的存在。肿瘤细胞与坏死碎屑之间的分界有助于鉴别LCIS和DICS。与DCIS相比，LCIS（E）分界显示更粗糙的外观，而DCIS（F）中分界由肿瘤细胞胞膜顶端形成一条清晰的线。4.流行病学及临床特征
ALH和CLCIS多见于绝经前女性，通常为双侧和多中心。虽然ALH和CLCIS合并为LN，但与一般人群相比，ALH发生乳腺癌（BC）的相对风险是4-5倍，CLCIS是8-10倍，联系我们因此区分两者可能有助于风险评估。而FLCIS和PLCIS多见于绝经后女性，通常与浸润性小叶癌有关。不伴有浸润性癌的情况下偶尔会在乳腺影像检查中发现，常表现为钙化，罕见情况下会表现为小肿块或结构紊乱。5.生物标记与遗传学
CLCIS表现ER阳性和HER2阴性。FLCIS通常表现ER阳性（94-100%），5-18%的病例中HER2过表达。具有大汗腺特征的FLCIS的ER阳性率较低（33%）。伴有大汗腺特征的PLCIS可出现ER阴性而HER2过表达。所有LCIS均表达AR。除了LN的CDH1双等位基因失活外，NGS分析证实FLCIS和PLCIS中存在ERBB2和/或ERBB3改变。这些研究表明，FLCIS和PLCIS在生物学上与CLCIS相比更具侵袭性。6.治疗管理相关问题
粗针穿刺活检（CNB）诊断LN。非浸润性LN的治疗方案因病变类型和全球不同医疗机构的标准而异（表1）。但是大家一致认为当病理组织学和影像学结果不符时，病灶应手术切除。目前，大多数指南不支持CNB诊断ALH和CLCIS的病灶手术切除。相反，CNB诊断为PLCIS的病灶则需要手术切除。CNB诊断FLCIS的病灶应手术切除，这在美国、澳大利亚和大多数欧洲国家（FLCIS被归类为B5a病变-原位恶性）也得到了认可，但在英国，FLCIS被归类为B4病变，需通过14号针重复粗针活检或真空辅助微创活检进行处理。图片
表1.粗针穿刺活检诊断小叶原位癌处理指南
图片
AJCC癌症分期手册第8版没有将LCIS列入原位癌类别。但在UICC恶性肿瘤分类的第8版中，LCIS仍然被分类为Tis。在当前的AJCC分类中，LCIS被认为是良性实体，但没有提及PLCIS和FLCIS。手术切缘存在经典LN无需再次手术，亦无需报告切缘状态。PLCIS和FLCIS的治疗则需完全切除病变，然而，目前还没有关于这些病变的适当切缘距离指南（表2）。此外，PLCIS和FLCIS目前还缺乏关于放疗和化学预防疗效的有效数据，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）从治疗的角度将PLCIS视为高级别DCIS，其中包括对接受保乳手术的患者进行辅助放疗。图片
表2.手术切除非浸润性小叶瘤变处理指南
图片
二
免疫组化的作用
E-cadherin表达缺失被认为是小叶病变的标志;然而，高达24%的ILC和LCIS均存在E-cadherin表达或异常表达。E-cadherin的异常表达有不同的模式，如膜性表达减少（与正常小叶的染色相比）或不完全表达，核周高尔基型斑点状表达和弥漫性细胞质染色。然而，保留E-cadherin表达的小叶病变显示细胞质p120表达或缺乏膜性β-catenin。建议用E-cadherin进行初步染色，以帮助分类形态不明确的癌，对于形态和E-cadherin染色不一致的肿瘤，进一步使用p120和β-catenin辅助诊断。ILC的诊断基于形态学而不需要E-cadherin染色，因为残余的良性导管上皮细胞和混合的肌上皮细胞显示膜性E-cadherin表达，防止其误认为肿瘤细胞表达。三
最近报道的ILC新亚型
1、伴有细胞外黏液分泌的浸润性小叶癌
（ILCEM）
之前认为ILC中的黏液只出现在细胞内，而细胞外出现黏液被认为是导管分化的标志。迄今为止，文献报道了39例ILCEM。常见于绝经后妇女（中位年龄= 62岁;范围= 31-87），主要表现为可触及的肿块；多灶性并不少见，大多数肿瘤（69%）≥2 cm（范围= 0.7-10 cm）。细胞外黏液成分所占比例在5%至95%之间，61%的病例至少有25%的黏液区。伴有细胞外黏液的病灶结构表现为黏液池中分散的肿瘤细胞、实性巢、假腺管或假筛孔状模式。几乎一半的肿瘤显示3级核。在所有病例中均可见常规单个细胞和列兵样浸润区域，大多数肿瘤（79%）切除后均可见印戒细胞。腺泡或实性生长模式并不少见。大多数肿瘤与LCIS相关。10%的病例中（39例中有4例）为HER2阳性，在所有病例中ER均为阳性。图3显示了一例ILCEM。图片
图3. 浸润性小叶癌(ILC)伴有细胞外黏液(ILCEM)
图片
A：伴实性和经典浸润模式的小叶癌，局灶见黏液池；
B：肿瘤细胞核多形性，偶见印戒细胞形态；
C：E-cadherin表达缺失或异常；
D：P120胞质阳性，证实小叶分化。
ILCEM大多数病例以淋巴结转移为主。52%的病例有局部或远处复发，近三分之一的患者死于该病，与经典的ILC相比，这些肿瘤预后较差。在复发病例中描述了涉及TP53、ERBB3、ERBB2、POLQ和CCND1的基因组改变。粗针穿刺诊断ILCEM困难，因为：(1)假腺型或假筛状ILCEM可能类似于导管癌
(2)肿瘤可能具有无黏蛋白的大片实性区域，这可能与实性ILC甚至浸润性乳腺癌-非特殊类型(IBC–NST) 混淆
(3)细胞外黏蛋白历来与导管表型相关。
参考：
Kuba MG, Brogi E. Update on lobular lesions of the breast. Histopathology. 2023 Jan;82(1):36-52. doi: 10.1111/his.14829. PMID: 36482279; PMCID: PMC9752180.编译/作者
图片
崔娜 住院医师
上海长征医院病理科
审校
图片
陈军 主治医师
上海长征医院病理科
审校
图片
颜红柱 副主任医师
上海中医药大学附属第七人民医院病理科主任
本文系NGDP新病理团队编译
图片
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。