▎药明康德实质团队剪辑
编者按：肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，而禁绝神经元中过度活跃的整合应激响应，成为诊治ALS致使更多神经退行性疾病的潜在残害口。
在一项本年发表于Journal of Medicinal Chemistry的盘问中，Denali Therapeutics基于结构和配体优化得到了能穿透血脑樊篱、有用禁绝大脑中整合应激响应的潜在“first-in-class”候选分子DNL343。在还是进行的1b期临床现实中，DNL343确认出雅致的遵循与耐受性。当今，DNL343诊治ALS的2b/3期临床现实正在进行中。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性萧瑟病，它还有一个咱们愈加纯熟的俗称：“”。由于指挥神经元受损，ALS患者会缓缓失去对肌肉的扫尾智商，导致指挥、相易、吞咽和呼吸功能恶化，致使走向人命尽头。
当今，多半ALS患者仍然缺少有用的诊治妙技，不外科学界正在缓缓揭开这种致命疾病的面纱。其中，细胞中的整合应激响应（integrated stress response , ISR）即是一种与ALS密切有关的生理流程。
咱们的细胞频繁遭逢到多样表里刺激，举例病毒感染、缺血缺氧刺激等，而整合应激响应即是为了应酬细胞内损害而出现的适合性信号通路。整合应激响应不错督察卵白质稳态、促进细胞存活，是改变细胞稳态的要道；而在神经元中，整合应激响应的失调则会导致神经元退化。在ALS等繁密神经系统疾病中，王人少不了整合应激响应的身影。
整合应激响应与ALS究竟有着怎么的关连？前文说到，细胞会遭逢不同类型的应激，它们虽会激活不同的激酶，但最终同归殊涂，王人知道过真核翻译肇端因子2α（eIF2α）的磷酸化，禁绝卵白开动翻译所需的要道因素——真核翻译肇端因子2B（eIF2B）的活性。
当神经元遭逢应激，对eIF2B活性的禁绝会导致应激颗粒酿成，而应激颗粒是TDP-43卵白的前体。在绝大多数ALS患者以及好多其他神经退行性疾病患者中，TDP-43王人会在细胞质中相等齐集，因此TDP-43卵白也成为ALS的标记性病理特征。此外，整合应激响应的激活还会增多应激响应卵白的抒发。
基于这些发现，一个很当然的猜思是：由于整合应激响应而酿成的应激颗粒，可能导致了ALS的疾病进展。因此，要是能禁绝神经元中的整合应激响应，就有可能为ALS致使是更庸俗的神经退行性疾病带来诊治但愿。
▲整合应激响应导致TDP-43的机制，以及相应的神经保护政策（图片起头：参考贵寓[1]）
在已有的盘问中，为了禁绝整合应激响应，一条政策是禁绝这条通路中的有关激酶。不外，这类激酶禁绝剂会引起靶向胰腺毒性，从而阻拦了算作诊治药物的诞生。
比拟之下，平直激活eIF2B提供了一种安全禁绝整合应激响应的新政策。
在这项发表于Journal of Medicinal Chemistry的盘问中，盘问团队接受多项政策来考研已有的eIF2B昂扬剂，同期通过高通量筛选（HTS），对包含约40万种化合物的文库进行筛选。
其中，ISRIB算作一种已发表的eIF2B昂扬剂，展现出高效激活eIF2B的智商，而且莫得确认出胰腺毒性。不外，这款分子的物理化学性质欠安，举例熔化度差。因此，盘问团队需要在ISRIB的基础上进一步合成具有理思理化性质，同期保捏细胞遵循的化合物。
算作第一步，盘问东谈主员率先校正了ISRIB分子的核心结构，发现将核心的桥环结构替换为双环 [1.1.1] 戊烷（BCP）时，软件开发价格分子在保捏遵循的同期，熔化性得到普及。
接下来，为了进一步改善物理化学性质，盘问团队尝试用不同的烷基或环烷基替换侧翼的一个芳基，发现环丁基（ cBu）侧翼基团的加入成果最好；在此基础上，对cBu取代基的探索发现，三氟甲氧基-cBu不错带来代谢踏实性更高的分子。
到了这一步，通过引入适合的核心和侧翼基团，盘问团队还是取得具有理思熔化度和代谢踏实性的eIF2B 激活剂。不外，此时大多数化合物的血脑樊篱渗入性还比较弱，这也成为结构优化的下一个计算。
为此，盘问团队使用不同杂环结构来取代原有的畅通基团，经过考研发现1,3,4-噁二唑不错带来理思的活性与渗入性。终末，盘问团队在此基础上进一步检索校正了原有的芳基侧翼基团，以找到普及代谢踏实性和血脑樊篱渗入性的最优解。
最终，经过一系列校正优化，盘问团队得到了具有一系列理思特征的32号化合物。32号化合物在体外和临床前分析中王人确认出高效、理思的药物代谢能源学特征，以及高度核心神经系统渗入性，因此被选为候选分子DNL343。
▲DNL343分子结构（左）；在小鼠模子中，DNL343有用缩小了整合应激响应转录象征物的抒发。（图片起头：参考贵寓[1]）
半决赛前两局，第一盘柯洁获胜，占得先机；但在第2局比赛中执黑出战的柯洁由于中盘出现失误被一力辽扳回一局。
1.【阵容】阿根廷教练组对于上场淘汰赛常规时间被厄瓜多尔逼平感到不满，球队进攻端的表现相当低效。 在赛前的训练中，阿根廷已经开始对阵容进行调整，预计本场比赛劳塔罗和冈萨雷斯会进入替补，老将迪马利亚和阿尔瓦雷斯将进入首发！
接下来，体外盘问评估了DNL343的安全性，发现其发生临床有关药物相互作用、导致腹黑毒性的风险较低，而且未不雅察到遗传毒性风险。
在对DNL343遵循的体外实验中，DNL343 禁绝了TDP43+应激颗粒的酿成，接济了DNL343在疾病模子中能有用禁绝细胞应激后的整合应激响应通路。而在患有整合应激响应所驱动的神经退行性疾病的小鼠体内，盘问团队不雅察到了DNL343在核心神经系统中富集，而且诊治缩小了整合应激响应标记物，这标明DNL343 可有用禁绝大脑中的整合应激响应过度激活。
在这些发现的基础上，DNL343的1期临床现实还是在进行。2022年12月，Denali Therapeutics公布了DNL343在ALS患者中进行的1b期临床盘问的中期扫尾。扫尾清楚，DNL343确认出庸俗的血脑樊篱渗入，能热烈禁绝ALS有关的整合应激响应通路，且耐受性雅致。当今，DNL343诊治ALS的2b/3期临床现实正在进行中。咱们期待，基于这项政策的eIF2B昂扬剂能早日问世，为ALS以及更多神经退行性疾病患者带来诊治朝阳。
论文盘问机构列表：Denali Therapeutics、药明康德。
参考贵寓：
[1] Robert A. Craig II et al., Discovery of DNL343: A Potent, Selective, and Brain-Penetrant eIF2B Activator Designed for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. J Med Chem. 2024 Apr 11;67(7):5758-5782. doi: 10.1021/acs.jmedchem
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