| 发布日期：2024-09-26 05:12 点击次数：179 |
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探秘腹黑！
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作 者：成念念瑶，耿旭红，潘烁，王莉，王妍，曹友钰，刘彤
作家单元：河北医科大学第四病院功能科（成念念瑶，耿旭红，潘烁，王莉，王妍）；咸阳市第一东谈主民病院聪颖心电中心（曹友钰）；天津医科大学第二病院腹黑科（刘彤）
通讯作家：刘彤，E-mail：liutongdoc@126.com
基金样子：河北省医学筹商课题（20230905）
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选录
当今肿瘤养息除成例的化疗外，还包括生物靶向养息、内分泌养息及免疫查验点遏制剂养息等。跟随肿瘤养息出现的心血管不良事件惹人注目，其中QT间期延长是与好多肿瘤养息药物关系的心室复极格外表象，可能会诱发顶端扭转型室性心动过速。当今已知的可影响QT间期的身分包括药物、心率、电解质雄伟等。本文迷惑国表里新近筹商进展，对肿瘤养息患者QT间期的测量、影响身分，QTc关系不良事件分级，可致QT间期延长的抗肿瘤药物及援手养息药物，肿瘤养息患者QT间期的监测与束缚战术进行综述。
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关节词
肿瘤；化疗药物；心电图；QT间期
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援用神气
成念念瑶, 耿旭红, 潘烁, 等. 肿瘤养息患者的QT间期监测及临床风险评估[J].实精心电学杂志, 2024, 33(1): 8-13,18.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.002.
CHENG Siyao, GENG Xuhong, PAN Shuo,et al.QT interval monitoring and clinical risk assessment in patients with cancer therapy[J]. J Pract Electocardiol, 2024, 33(1): 8-13,18.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2024.01.002.
心电图QT间期代表了心室除极与复极的时程，由于实测的QT间期易受心率的影响，故临床常领受校正的QT间期（corrected QT interval,QTc）。当QTc延永劫，心室复极储备裁减，复极冲突度增大，易激励顶端扭转型室性心动过速（torsade de pointes, TdP）。QT间期延长的原因可分为遗传性及赢得性：遗传性QT间期延长为先天性离子通谈疾病，多见于儿童及青少年；赢得性QT间期延长的影响身分较多，包括药物、电解质雄伟及安静的心室率等。本文迷惑国表里现存筹商进展，就肿瘤养息关系的心电图QT间期的测量、影响身分、QT间期延长流程分级、关系药物及监测养息进行综述。
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QT间期的测量与校正
1.1 QT间期的测量
QT间期的测量边界是从QRS波的开端到T波尽头。由于QT间期延长与潜在致死性室性心律失常密切关系，好意思国食物药品监督束缚局（FDA）于2005年10月发布了QT间期延长临床筹商的假想、践诺、分析和证明关系指南。测量QT间期的关节在于：① QRS波肇始的识别；② 导联的选拔；③ 对性别、QRS波抓续时辰及心率的影响进行校正。有筹商以为，QT间期应在Ⅱ和V5导联上测量。当今，新一代数字心电图机已等闲诳骗于临床，数字心电图机对QRS波及QT间期的测量领受时辰对皆和叠加，能更准确地评估QRS波群的肇始及T波的结束，基本惩处了导联的选拔问题，但关于QT间期延长的患者须进行东谈主工考证和复核。
当T波和U波重迭时建议东谈主工测量QT间期，T波的结束点为T波降支的延长线与TP段的交点。若出现振幅彰着偏大的U波，应测量QTU间期。
推敲到室内庇荫时的QRS波抓续时辰较长，建议领受JT间期评估心室的复极时辰。由于心率对QT间期的影响较大，临床领受校正的JT间期即JTc，一般JTc≤0.39 s。
1.2 QT间期的心率校正及公式选拔
当今，等闲用于临床的QTc校正公式为Bazett公式，即实测的QT间期/RR，常用QTcB暗示。国内巨额心电图机的自动诠释软件默许使用该公式，当心室率为60次/min时，实测的QT间期=QTcB。然而，Bazett公式已被说明高估了心率加速时的QTc。
RICHARDSON等对Bazett和Fridericia及Framingham公式进行了比拟，发现诳骗Bazett公式狡计所得的QTc关系不良事件通用术语模范（common terminology criteria for adverse events,CTCAE）分级高于其他公式。关于肿瘤患者，保举使用Fridericia公式(QTcF=QT/3RR)，已说明其在高心率和低心率下较其他公式缺欠更小。
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QT间期的影响身分
2022年ESC发布的关系指南淡薄QT间期的延长与繁多身分关系，这些身分可分为两大类：可更正身分和弗成更正身分。可更正身分包括抗心律失常药物（Ⅰ、 Ⅲ类抗心律失常药物）、抗生素、抗真菌药、抗抑郁药、利尿剂、阿片类药物、止吐剂、抗组胺药等的使用，以及窦性心动过缓、电解质雄伟（如低钾血症、低镁血症、低钙血症）。弗成更正身分包括急性心肌缺血、年事＞65岁、基线QT间期延长、暴毙眷属史、先天性遗传性长QT详尽征（long QT syndrome, LQTS）、女性、肝肾功能受损、昏迷或药物提醒TdP的个东谈主史、存在心血管疾病（冠心病、心力贫窭、左心室肥厚）病史等。
肿瘤患者出现QTc延长等心律失常可归因于以下几个身分：电解质格外、副肿瘤详尽征、肿瘤和腹黑病的重迭风险身分以及肿瘤滚动衷心脏和自主神经系统。近58%的肿瘤患者至少进展出一种电解质或酸碱格外，以低钙血症最常见。另外，肿瘤自己、放化疗均可增多肿瘤患者心肌缺血的风险，继而导致QT间期的延长。
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CTCAE分级
FDA保举使用Fridericia公式对QTc延前程行行业分类，凭据QTc共分为6级。① 0级：QTc＜450 ms。② 1级：450 ms ≤QTc≤480 ms。③ 2级：481 ms≤QTc≤500 ms。④ 3级QTc≥501 ms。⑤ 4级：发生TdP。⑥ 5级：出现圆寂事件。
一般东谈主群中QTc正常值的99%上限为男性450 ms和女性460 ms。当QTc男性＞470 ms而女性＞480 ms时，诊断为QT间期延长；当QTc≥500 ms时，发生TdP的风险增多2～3倍。尽管肿瘤养息技术QTc≥500 ms时TdP的发生率较低，但QTc延长至480 ms时需要密切监测。
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致QT间期延长的抗肿瘤药物及援手养息药物
多项筹商标明，好多抗肿瘤药物与QT间期延长关系，这些药物多是通过影响KCNH2基因（也称为hERG基因）编码的IKr通谈功能或钠钾离子交换等情势，导致QT间期延长。
三氧化二砷主要用于养息复发性或难治性急性早幼粒细胞白血病，可彰着缓解致使援助90％的患者。然而多样筹商标明，三氧化二砷可遏制内质网中hERG的抒发，从而影响QTc，心室复极格外和QT间期延长是其最常见的不良响应，有些患者致使可能出现恶性心律失常，如TdP。QT间期延长正常发生在用药当先几周，并在养息后第8周复原正常。
蒽环类药物常被用于养息乳腺癌、赘瘤和儿科恶性肿瘤，其腹黑毒性可进展为心律失常和左心室功能阻挠。蒽环类药物也可导致QT间期延长，且在罢手养息后仍可增多TdP的风险。有筹商以为蒽环类药物导致的QTc 延长与随后的左心室功能阻挠之间存在密切关联，但仍需进一步筹商说明。
氟尿嘧啶可用于好多常见的恶性肿瘤(如乳腺癌和结肠癌)的养息，其腹黑毒性可进展为心绞痛和冠状动脉痉挛，而缺血可诱发心律失常。氟尿嘧啶可使QTc发生轻度延长，但卡培他滨看成5-氟尿嘧啶的前体药物，当今尚未见到其激励QTc延长相柔软律失常的报谈。
酪氨酸激酶遏制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）已等闲用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的养息，可通过径直遏制磷酸肌醇3激酶或遏制上游激酶导致QT间期延长。一项波及618例肿瘤患者、18种TKI的回想性筹商走漏，联系我们诳骗TKI后1/3的患者可出现QTc延长，近半数的QTc延长品级较高。在三代BCR-ABL TKI中，帕纳替尼与心力贫窭和多种心律失常(包括QTc延长)关系；阿西米尼与动脉缺血事件、心力贫窭、高血压和QTc延长辩论。在血管内皮助长因子受体TKI中，凡德他尼和乐伐替尼与QTc延长的发生关系性最强。在表皮助长因子受体TKI中，奥希替尼的心血管毒性尤为彰着。THEIN等的筹商中，奥希替尼的使用与4.9%的3级或更高档别的CTCAE发生率关系，包括急性心肌梗死、射血分数裁减的心力贫窭和瓣膜性腹黑病，领受奥希替尼养息的非小细胞肺癌患者发生QT间期延长的可能性跳动2.6倍。MAIMAITITUERSUN等的筹商标明，吉非替尼通常会增多肿瘤患者QTc延长的风险，QTc延长不错斟酌个体心血管不良事件和全因圆寂率。
抗微管剂紫杉醇常用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的养息，可导致心力贫窭、血压更正、心律失常等腹黑毒性响应。王蕊等筹商走漏，患者诳骗紫杉醇后可发生窦性心律失常、ST-T更正、QT间期延长等多种心电图格外更正，且这些更正跟着年事增长而增多，但在用药结束后，跟着时辰推移，上述心电图更正安静减少。
恩扎妥林以卵白激酶C和磷酸肌醇3激酶通路为靶点，遏制肿瘤细胞增殖、提醒肿瘤细胞凋一火，并遏制肿瘤提醒的血管生成，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶遏制剂，已成例用于宽裕性大B细胞淋巴瘤患者的养息。体外筹商、临床前数据均标明，恩扎妥林偏激主要活性代谢物LSN326020有延长QT间期的潜在作用，而临床筹商也得出了通常的论断。
组卵白去乙酰化酶遏制剂正常用于养息血液系统恶性肿瘤，举例T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。多项筹商标明，该类药物与QT间期延长辩论。SPENCE等开展的体内筹商走漏，组卵白去乙酰化酶遏制剂提醒的腹黑复极延长可能部分是由离子通谈运载和肌膜定位所需基因的转录变化介导的，在此类药物中帕比司他致QTc延长的发生率最高。
雄激素劫掠疗法(androgen deprivation therapy,ADT)是一种独特的抗肿瘤养息规范，其心血管不良响应可影响前方腺癌患者的预后。促性腺激素开释激素拮抗剂地加瑞克和CYP17遏制剂阿比特龙可提醒低钾血症，QT间期可延长10～20 ms，易诱发TdP。恩杂鲁胺可通过遏制蔓延整流钾电流和遥远增强晚钠电流来延长腹黑动作电位，与赢得性LQTS、TdP和暴毙关系。
卵白酶体遏制剂是多发性骨髓瘤的模范养息药物，其中卡非佐米、硼替佐米与心力贫窭、心房颠簸以及QT间期延长等心血处事件关系。
用于玄色素瘤养息的BRAF遏制剂，可激励包括高血压、左心室功能阻挠、静脉血栓栓塞、心律失常和心电图QT间期延长等在内的心血管不良响应，其中维莫非尼、达拉非尼与QT间期延长辩论。筹商数据走漏，维莫非尼导致的QTc延长率平均为3.2％，在QTc延长的病例中2.3％的患者QT间期>500 ms，但心律失常的发生率仅为0.06％。
曲妥珠单抗和恩好意思曲妥珠单抗主要用于乳腺癌的养息，两者对QTc均有权贵影响，在初次诳骗这两种药物时QTc即可权贵延长，且每个用药周期结束后QTc进一步延长，在第五周期前达到峰值，但药物的腹黑毒性作用机制尚不明晰，可能与HER2信号通路、神经调遣卵白路线的格外及线粒体功能阻挠等关系。这两种药物对QTc的影响是可逆的，养息结束后QT间期可复原到肇始水平；其可逆性机制可能与停药后HER2通路的复原辩论。
肿瘤患者常常使用的其他药物包括镇痛药、抗抑郁药、抗生素和抗真菌药等。镇痛药中的好意思沙酮已被报谈过多个QTc延长和TdP病例，建议改用低风险的阿片类药物代替；用于养息神经性痛苦的三环类抗抑郁药去甲替林和阿米替林也不错延长QTc，其他可延长QTc的抗抑郁药包括选拔性血清素再接管遏制剂西酞普兰和艾司西酞普兰；大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素以及三唑类抗真菌药存在致QTc延长的风险，氟康唑和伏立康唑具有浓度依赖性QTc延长特点。阿奇霉素通常可导致QT间期延长,并存在增多TdP发生的风险。
不同药物导致QTc延长的机制有所分裂，心血管毒性作用亦有所不同。《2022 ESC肿瘤养息与心血管毒性指南》凭据QTc延长流程及TdP发生风险，回击肿瘤药物进行了危机分层。见表1。
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肿瘤患者QT间期监测及束缚战术
抗肿瘤养息前、中、后期均嘱咐QTc及致QTc延长的危机身分进行评估及监测。
启动抗肿瘤养息前，应集中竣工的心血管疾病史及详实的用药史，包括基线QTc，尽可能评估及更正关系风险身分，相配是电解质水平，可针对心血管风险进行分层，狡计监测时辰表。此外，肿瘤患者正常领受多种药物养息，因此查验药物之间可能存在的互相作用至关进军，必要时可调整药物剂量。此外，临床医师应普及对关系药物的明白水平，以明确会导致QTc延长的药物清单并制定合理的养息决策。
在使用可延长QTc的药物进行抗肿瘤养息技术，最先，应迷惑药物的具体剂量、使用情势如期监测心电图及电解质，并明慧幸免聚集诳骗其他可延长QTc的药物。在养息技术若出现QTc延长，可参考《2022 ESC肿瘤养息与心血管毒性指南》保举的束缚宗旨调整用药决策和心电监测(表2-3)。养息技术若患者出现关系临床症状、体征或关系主义格外，应实时查验心电图。其次，应普及患者自身束缚相识，率领患者识别头晕、昏迷前期、癫痫发作、低血压、胸痛或心悸等关系症状并实时提供关系盘问建议。养息结束后，仍应迷惑患者具体情况如期复查心电图。
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如有以下情况，建议进行腹黑病专业医师诊断：① 基线QTc格外患者；② 领受可导致QT间期延长的药物养息的患者、新出现腹黑症状（昏迷或昏迷前期、快速心悸或QTc延长伴新发心动过缓、高度房室庇荫）的患者；③ 遗传性心律失常患者。
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小结
QT间期延长是公认的恶性室性心律失常和腹黑性暴毙发生的危机身分浙江软件开发，与之关系的抗肿瘤药物不计其数。如安在保抓化疗剂量强度的同期，最大划定地裁减可能致命的腹黑事件的发生风险，对肿瘤医师和腹黑病专业医师来说都是共同的挑战。为幸免肿瘤患者发生QT间期延长关系的严重点律失常事件，应在对其成例监测中修复适合的QT间期阈值，并回击肿瘤养息的潜在危害进行风险分层。
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