子宫内膜癌同时合并卵巢癌（Synchronous Endometrial and Ovarian Cancer，SEOC，也称同步子宫内膜卵巢内膜样癌）占所有子宫内膜癌和卵巢肿瘤的 10%。这些病例的诊断难度很大，很难确定它们是双原发性肿瘤还是相关的转移性肿瘤。一名 48 岁患者根据传统形态学特征在病理学上被诊断为子宫内膜与卵巢原发性双癌（synchronous primary endometrial and ovarian cancer）。然而，在对子宫和卵巢肿瘤进行下一代测序（NGS）后，通过错配修复基因和肿瘤克隆性，明确恶性肿瘤为原发性子宫肿瘤并转移至卵巢。NGS正越来越多地用于了解肿瘤的遗传频谱并选择合适的靶向疗法以改善疗效。对子宫内膜癌同时合并卵巢癌进行基因检测可能是全新的金标准，可以明确肿瘤克隆关系、正确进行疾病分类以及指导这些挑战性病例最合适的辅助治疗。
背 景
子宫内膜样卵巢癌常与子宫内膜样子宫内膜癌同时发生，这给临床诊断带来了挑战（同步性或转移性）。事实上，子宫内膜癌和卵巢癌同时发生的几率相对常见，预计在 3.1-10% 之间，这促使了Scully标准的制定，以区分子宫内膜癌同时合并卵巢癌与转移性疾病。Scully标准使用 8 个要素，包括组织学、大小、前体病变的存在、位置和侵袭模式，以区分同时性和转移性子宫内膜样肿瘤。然而，越来越多的证据表明这些标准并不完全准确，越来越多最初被认为是双原发的病例，在进行分子检测后被重新归类为转移性疾病。虽然I期子宫内膜癌同时合并卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌患者的预后通常良好，且与I期子宫内膜样子宫内膜癌相似，但识别/区分早期并发癌症与转移性疾病对于正确分期、选择最合适的辅助治疗和评估患者是否适合参加临床试验非常重要。因此，通过下一代测序（NGS）平台来检测肿瘤基因突变（即肿瘤克隆性），可能是一种新颖有效的方法，通过结合传统的病理标准，可以明确地诊断子宫内膜癌同时合并卵巢癌。本文介绍的病例最初被认为患有子宫内膜癌同时合并卵巢癌，后来NGS明确诊断为子宫恶性肿瘤转移到卵巢。通过基因检测评估/测序子宫内膜癌同时合并卵巢癌患者可能得出更准确的诊断，应在临床实施以验证这些具有挑战性患者的传统病理学报告。
病 例
患者女，48 岁，未绝经，自 2023 年 8 月起接受胃肠道检查，以缓解腹部不适、盆腔肿胀和压力。在 2023 年 12 月接受结肠镜检查时，结肠充气困难，随后出现疼痛和不适，研究人员担心存在结肠穿孔，建议立即进行评估。腹部和盆腔CT检查显示一个 16.1x13.4 cm的肿块，可能来自附件，导致轻度肾积水。还有少量腹水、非特异性网膜硬结和几个亚厘米的盆腔侧壁病变。由于影像学检查结果令人担忧，患者安排去妇科肿瘤科会诊。除了胃肠道症状外，患者在过去几个月内出现过异常子宫出血。体检结果与影像学检查结果相符，子宫后部有一个可触及的大肿块，活动受限，病因不明。在妇科肿瘤科就诊时进行的实验室检查显示，CA-125 为 5,240 U/mL，CA 19-9 为 2,426 U/mL。医生建议患者对这个疑似复杂的附件肿块进行手术治疗，其特征与妇科恶性肿瘤有关。随后，患者于 2024 年 1 月接受了探查性剖腹手术、全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、阑尾切除术和最佳肿瘤细胞减灭术。手术发现一个来自右侧输卵管和卵巢的 20 cm肿块，伴有广泛的腹膜后纤维化和阑尾增厚，上腹部没有癌变的证据。最终病理显示为IIIB期中分化卵巢子宫内膜样腺癌，卵巢表面和阑尾受累，并伴有同步的IA期FIGO 2 级子宫内膜样子宫内膜腺癌，伴有浅表肌层侵犯，无淋巴管侵犯（图1）。根据Scully病理标准，病理报告提示最有可能是子宫内膜癌同时合并卵巢癌。由于免疫组织化学检查发现MSH-6表达缺失，怀疑为林奇综合征，患者被转诊至遗传科。然而，基因检测显示MMR基因中没有任何胚系突变。因此，联系我们患者开始接受卡铂和紫杉醇治疗晚期（即IIIB期）肿瘤。在妇科肿瘤肿瘤委员会讨论时，最初要求对卵巢标本进行基础医学（FM）检测。随后，在精准医学临床试验会议上对该病例进行了进一步讨论后，子宫标本也被送往FM检测，以分析/比较两个样本中的基因突变和克隆，并确定患者是否有资格接受个性化靶向治疗和参加临床试验。
▲图1 病理特征
值得注意的是，NGS明确地将最初诊断为子宫内膜癌同时合并卵巢癌视为子宫内膜原发性肿瘤转移。卵巢和子宫肿瘤的检测结果显示存在一个共同的有害热点突变MSH6 F1088fs*5，以及多个共突变，包括ERBB2、APC、ARID1A、ERBB3、FBXW7、NRAS、PTEN、DNMT3A和FLT1（图2）。与MSH6 F1088fs*5的发现一致，两个肿瘤样本均报告为MSI-H（NGS法），并通过免疫组织化学确认MSH6表达缺失。转移性卵巢肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）为 65 Mut/Mb，而原发性子宫肿瘤为 25 Mut/Mb，而两种肿瘤均表现出与dMMR肿瘤一致的典型遗传特征（图1）。根据NGS数据，诊断修改为IVB期dMMR子宫内膜样子宫内膜腺癌，并扩大了辅助治疗计划，包括根据NCCN子宫内膜癌指南使用帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇。
▲图2 子宫（UEAE）与卵巢（OEA）子宫内膜样肿瘤的体系突变
讨 论
在妇科肿瘤的日常实践中，识别子宫内膜癌同时合并卵巢癌的原发肿瘤来源通常是一项挑战，但对于提供合适的治疗建议至关重要。诊断病理学的基础是使用HE染色的组织样本和免疫组织化学（IHC），这可能足以进行鉴别诊断。然而，妇科原发性肿瘤以及组织学亚型之间通常存在显著的形态学/表型重叠，需要进行额外的检查才能最终确定是同步性肿瘤还是转移性肿瘤。
分子表征提供了病理学提供的肿瘤分级和组织学以外的临床相关信息。分子检测有助于根据可干预的基因变异的识别进行预测和个性化治疗决策。癌症基因频谱在子宫内膜癌分子表征方面发挥了关键作用。举例来说，基于基因的肿瘤分类可以改善临床管理，同时也强调了分子差异需要个性化的治疗模式。为推广分子表征开辟了道路，影响了临床试验的设计，并定义了预后亚组。因此，FIGO女性癌症委员会于 2023 年更新了子宫内膜癌分期，以涵盖组织学和分子发现，更好地反映子宫内膜癌的潜在性质。完整的分子分类包括POLE突变型、dMMR型、NSMP型和p53突变型，用于将患者分层——既能反映预后又能指导治疗决策。
NGS靶向或全外显子组基因测序结果可以帮助了解Cancer Genome Atlas概述的分子分类，包括体系和胚系突变、替换、缺失、插入、染色体重排和遗传特征的信息。重要的是，肿瘤突变负荷（TMB）是NGS报告中常见的信息，有助于预测对免疫治疗的反应，较高的TMB会产生更多的新抗原，从而激发更有效的T细胞反应。重要的是，在确定子宫内膜和卵巢子宫内膜样癌是同步且互相独立的原发性肿瘤还是转移性肿瘤时，突变结果可以持续揭示共有的体系突变以确定克隆性。在致癌过程中，亚克隆具有相同的遗传基因，因此体系突变和表观遗传变异可用于识别克隆性。然而，源自相同祖细胞的肿瘤将继续通过克隆进化和转化进行去分化，从而产生具有额外遗传变异的亚群。这通常反映在与原发性肿瘤相比，转移灶的TMB更高，正如研究人员在本文患者的子宫和卵巢肿瘤的基因检测以及在既往多个匹配的原发性与转移性卵巢癌中使用WES检测所证明的那样。克隆性可以通过相似的杂合性缺失、相同的基因突变或染色体变异来确认。有趣的是，在子宫内膜癌中，MSI已获证能可靠地确认克隆性。在本文患者中，组织学上的相似特征促使对卵巢和子宫内膜肿瘤进行测序以确定克隆性的存在，并成功获得保险赔付。
在为患者努力提供更好的护理和新的治疗方法以改善治疗结果的过程中，肿瘤分子检测起着至关重要的作用。它的使用不仅对于在某些情况下确定正确的诊断至关重要，而且还有助于针对可靶突变进行靶向治疗。本病例展示了如何使用NGS来明确患者诊断并改变后续辅助治疗。虽然在许多情况下使用既定的组织学结果可能足够，但在难以区分肿瘤关系的情况下，基因检测对于确定克隆性以及明确诊断至关重要。在本病例中，克隆关系和MSI-H特征证明了原发性肿瘤和转移性子宫内膜样肿瘤之间的联系。在更新的子宫内膜癌FIGO分期中，分子分型的作用越来越重要，对于了解预后和指导治疗至关重要。总之，本文证明了使用NGS对子宫内膜癌同时合并卵巢癌进行检测的重要性，以明确疾病的原发部位并制定最合适的计划来对这些具有挑战性的病例/患者进行后续管理。
参考文献：
Michelle Greenman, Stefania Bellone, Tobias Hartwich, Natalia Buza, Alessandro D. Santin,Utility of next generation sequencing to unequivocally establish clonality in synchronous vs metastatic endometrial and ovarian carcinomas,Gynecologic Oncology Reports,https://doi.org/10.1016/j.gore.2024.101524.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352578924002030
发布于：江苏省